64cu是一种重要的医用放射性核素，半衰期为12.7h，能够发射β+和β-电子，可以同时用于pet显像和放射性治疗。近年来，随着诊疗一体化技术的快速发展，有关64cu药物的研究受到国内外学者越来越多的关注，64cu标记药物已经广泛应用于神经内分泌瘤、肿瘤乏氧组织、阿尔茨海默症等的诊断。2020年09月04日，64cu-dotatate获fda的上市许可用于神经内分泌肿瘤的诊断。核医学领域64cu标记药物的研究及对64cu核素的需求也随之快速增加，因此，建立稳定、批量化的64cu核素制备工艺显得尤为重要。

64cu核素的制备方法有多种，可以通过反应堆经核反应64zn(n,p)64cu获得，也可以通过加速器获得。以锌为靶材通过核反应64zn(d,2p)64cu、66zn(d,α)64cu或68zn(p,αn)64cu得到，也可以镍为靶材经过核反应64ni(p,n)64cu或64ni(d,2n)64cu得到。目前应用最广泛的方法是通过12-18mev质子回旋加速器轰击富集64ni靶材制备64cu核素，该方法制备的64cu核素产能有限，一般在3.7gbq左右，且杂质含量较高，导致比活度偏低，在药物标记过程中存在标记率较低的问题。

因此，批量化、稳定制备64cu核素的方法仍有待研究。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明提供一种制备64ni靶件、64cu核素的方法及其应用。本发明方法能够稳定生产64cu核素，且该64cu核素中金属杂质显著降低，能够满足放射性药物的制备要求，同时产品质量可控，不同批次的稳定性高，实现批量化、规模化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明第一方面提供一种64ni靶件的制备方法，所述方法包括：将铜基底置于镀金液中进行第一电镀以便在所述铜基底表面形成镀金层，得到镀金靶体；将所述镀金靶体置于酸性溶液中进行酸浸泡处理，重复所述浸泡过程一次，第二次浸泡所得浸出液中cu含量不高于0.250μg/ml；将进行所述酸处理后的镀金靶体置于镀镍液中进行第二电镀以便在所述镀金层表面形成镀富集64ni层，即得到64ni靶件。

在铜靶片表面设置镀金层目的用于防止64ni靶件在后续溶靶步骤中铜溶解，从而减少64cu核素中金属杂质，特别是cu的含量，以提高64cu核素的比活度。发明人发现，在电镀富集64ni的步骤之前，即使对铜靶片采取预镀金层的步骤，获得的64cu核素中cu含量仍然严重超标。发明人进一步研究发现，通过对镀金层进行特定的酸浸泡处理，能够减少后续溶靶步骤中金属杂质的溶出量，特别是当第二次浸泡所得浸出液中cu含量在特定范围内时，所制得的64cu核素中cu含量显著降低，同时该方法制备的64cu核素质量稳定可控。

进一步地，所述酸性溶液包括盐酸和过氧化氢，所述盐酸和过氧化氢的体积比为5：2，盐酸的浓度为4-8mol/l，过氧化氢的浓度为25-35％，所述浸泡温度为80-90℃，浸泡时间为10-20min。

进一步地，所述铜基底的表面光泽度为1-2级。研究发现，在特定粗糙度的铜基底表面电镀金层，能够减少镀金层出现麻点、孔隙等缺陷，从而较好地降低64cu核素中cu含量。

进一步地，所述镀金层的厚度为30-50mg/cm2，所述富集64ni层的厚度为7-17mg/cm2。

进一步地，所述镀金液采用的氯金酸cu含量小于0.3μg/g。

研究表明，64ni靶件制作过程中使用的试剂中含有的cu会直接引入至最终产品从而影响64cu核素的质量。氯金酸作为镀金过程的主要试剂，当选择的氯金酸中cu含量小于0.3μg/g时，有利于控制64cu核素中cu含量，进而提高64cu核素的质量。

进一步地，采用立式电镀槽进行第一电镀，所述第一电镀的电流为5-75ma，时间为2-4h，搅拌转速为500-1000r/min。

研究发现，在镀金过程中，电镀槽内析出较多氢气，如果采用卧式电镀槽，容易导致镀金层出现麻点、孔隙等缺陷。立式电镀槽内部方便安装搅拌装置，在电镀时，能够增加镀液的搅拌速度，减少阴极表面附着的气泡量，使镀金层更加平整，减少镀金层出现麻点、孔隙等缺陷，从而较好地降低64cu核素中cu含量。

进一步地，所述镀镍液包括盐酸和64ni离子，所述盐酸的浓度为0.05-0.15mol/l，所述64ni离子浓度为40-60mg/ml。

进一步地，所述第二电镀的温度为20-60℃，电流密度为20-50ma/cm2，正脉宽为500-700μs，负脉宽为20-50μs，周期为1ms，电镀时间为0.5-2h。

进一步地，所述方法进一步包括：在进行所述第二电镀的步骤之后，对所述镀镍液进行如下处理：待所述镀镍液衰变完全后，蒸干，加盐酸复溶，经ag1-x8阴离子树脂柱吸附，解吸后，收集解吸液，再次蒸干获得纯化的富集64ni。

富集64ni价格高昂，在电镀镍过程结束后，对衰变完全的镀镍液进行回收纯化能够有效降低镀镍液中积累的金属杂质，进而在重复使用时不会影响64cu核素的质量，同时还能降低生产成本。

本发明的另一目的在于提供一种由前面所述方法制备的64ni靶件。

本发明的又一目的在于提供一种64cu核素的制备方法，所述方法包括：对前面所述的64ni靶件进行辐照，得到含64cu的靶件；对所述含64cu的靶件依次进行溶靶、分离纯化，即得到64cu核素。

进一步地，采用粒子加速器对所述64ni靶件进行辐照；和/或，

所述粒子加速器为11-30mev加速器，进一步优选cyclone-30加速器，所述cyclone-30加速器的质子束流能量为14-16mev，束流强度为60-100μa，辐照时间为2-6h。

进一步地，所述溶靶包括：将所述含64cu的靶件置于60-80℃的酸性溶液中，待所述靶件表面无气泡析出时，收集溶解液，蒸干，所述酸性溶液包括盐酸和过氧化氢，所述盐酸和过氧化氢的体积比为2：1，盐酸的浓度为4-8mol/l，过氧化氢的浓度为25-35％；和/或，

所述分离纯化包括：ag1-x8阴离子交换树脂柱平衡后，上柱，分别使用6mol/l盐酸、4mol/l盐酸、0.1mol/l盐酸洗脱，依次获得富集64ni、fe和co等金属杂质、64cu核素。

本发明的又一目的在于提供前面所述的方法制备的64cu核素。

本发明的又一目的在于提供前面所述的64cu核素在制备标记物中的应用，可选地，所述标记物用于pet显像。研究发现，采用本发明的64cu核素与含dota、nota等配体的分子偶联，可以实现快速标记，标记率大于95％，且体内外稳定性好。

附图说明

图1是本发明实施例1提供的64ni靶件的结构示意图；

图2是本发明实施例4提供的镀金层扫描电镜结果图；

图3是本发明实施例4提供的能谱仪检测位置及检测结果图；

图4是本发明实施例4提供的铜靶片抛光前后对比图；

图5是本发明实施例6提供的某一批次64cu核素放射性核纯度的γ谱；

图6是本发明实施例6提供的某一批次64cu核素放射化学纯度的itlc谱；

图7是本发明实施例7提供的64cu-psma-617标记率的hplc谱图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

试剂：盐酸，tracemetalgrade，加拿大thermofisher公司；ag1-x8树脂，100-200目，美国bio-rad公司；氯金酸，99.9％，上海拓思化学有限公司；过氧化氢，质量分数30％，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；无水乙醇，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；紫铜靶片，非标加工；富集64ni，丰度99.52％，美国isoflex公司；超纯水，美国millipore纯水仪；itlc-sg试纸，美国agilent公司。

仪器：ml303电子天平，德国mettlertoledo公司；7800电感耦合等离子质谱仪(icp-ms)，美国agilent公司；ar2000薄层扫描仪，德国eckert&ziegler公司；dspec50高纯锗多道γ谱仪(hpge)，gmx30探测器，美国ortec公司；脉冲电源，自制；置顶式电动搅拌器，常州恩培仪器制造有限公司；crc-55tw活度计，美国capintec公司；2470全自动伽马计数器，美国perkinelmer公司；novananosem450场发射扫描电子显微镜，美国fei公司；x-maxn大面积sdd能谱仪，英国oxford-instruments公司。

实施例164ni靶件的制备

1、提供铜基底

紫铜靶片(尺寸约为100*10mm)镜面抛光，表面光泽度1-2级(光亮-镜面光亮)，擦拭去除表面油污，洗净，擦干，称量靶片重量。

2、制备镀金靶体

配制镀金液：用少量的水溶解氯金酸，搅拌中加入足量浓氨水，生成淡红色au2o3·nh3沉淀，过滤，水洗沉淀至中性。将au2o3·nh3沉淀转入kcn溶液中，加热溶解，即得无色透明的kau(cn)4·h2o溶液，加入柠檬酸、浓氨水，过滤备用。

电镀金：立式电镀槽加水检漏，确定装配密封性。装入铜基底，加入配制好的镀金液，电流40ma，电镀时间2-4h，搅拌转速900r/min。电镀完成后倒出镀液，用硫酸亚铁溶液冲洗电镀槽以除去槽内残留的kcn。拆下镀金靶体，洗净、干燥、称重。由于镀金过程中使用了剧毒物质kcn，需要对镀液进行无毒处理，根据配制镀金液使用kcn的量，按照feso4:kcn＝(0.5～0.6):1的摩尔比添加硫酸亚铁，用硫酸或氢氧化钠调节ph值至4-6，使用ki及agno3检验cn-是否沉淀完全。

3、酸浸泡处理

镀金靶体和溶靶槽用超纯水洗净，装靶试漏。加入10ml6mol/l盐酸和4ml30％过氧化氢，在90℃的水浴条件下浸泡20min，重复上述酸浸泡过程一次。使用icp-ms检测第二次浸泡所得浸出液中cu含量，当第二次浸泡所得的浸出液中cu含量低于0.250μg/ml时，镀金靶体可用于电镀富集64ni工艺。

4、电镀富集64ni

配制镀镍液：使用15ml9mol/l盐酸溶解富集64ni，加入1ml30％过氧化氢，完全溶解后蒸干溶液。0.1mol/l的盐酸溶解，配制成64ni离子浓度为50mg/ml，加入适量乙醇作为去极化剂。

电镀富集64ni：用脉冲电镀法在镀金靶体的镀金层上进行均匀电镀，温度为40℃，电流密度35ma/cm2，正脉宽600μs，负脉宽40μs，周期1ms，电镀时间0.5-2h。

即可得到表面光滑、平整、牢固且致密的64ni靶件(参见图1)，所得64ni靶件的镀金层厚度为30-50mg/cm2，富集64ni镀层厚度为7-17mg/cm2。经热冲击、摔落实验，镀层无裂纹。

实施例264cu核素的制备

1、辐照

将实施例1制备的64ni靶件转移至cyclone-30加速器进行辐照，质子束流能量为14-16mev，束流强度为60-100μa，辐照时间为2-6h，得到含有64cu核素的靶件。

2、溶靶

辐照完成后，将靶件转移至热室进行分离。检查水浴密封性后，向溶解槽中加入6ml6mol/l盐酸和3ml30％过氧化氢在加热的条件下溶解靶件。待靶件表面无气泡析出时，转移溶解液；用超纯水清洗溶解槽，合并溶液并加热蒸干得到固体，卸下靶件。

3、分离纯化

取预先装好的ag1-x8阴离子交换树脂柱，用6mol/l盐酸清洗，确保离子交换柱的平衡。用6mol/l盐酸将蒸干后的固体溶解，上柱，用5ml6mol/l盐酸清洗料液瓶，上柱。分别使用6mol/l盐酸洗脱64ni，4mol/l盐酸洗脱fe和co等金属杂质，0.1mol/l盐酸洗脱64cu核素。将离子交换柱分离获得的64cu核素蒸干，使用0.1mol/l的盐酸复溶，获得64cu核素产品。

对照实施例364cu核素的原有制备方法

该方法与实施例2的区别包括：使用未进行抛光处理的紫铜靶片作为铜基底；使用普通氯金酸(购自国药集团，金属杂质≤0.2％)；采用卧式电镀槽进行电镀金；镀金靶体在进行电镀富集64ni前未进行酸浸泡处理。按照所描述的方法得到第1-3序号64cu核素，结果见表1。

表164cu核素原有制备方法结果

理论上，通过粒子加速器制备的核素为无载体，但是，由于制备过程中cu杂质的引入，导致64cu核素中cu含量严重超标，降低比活度，影响其在64cu相关药物中的应用。采用原有方法制备的64cu核素中cu含量达到了2.97μg/gbq以上。并且随着镀金层厚度的增加，64cu核素中cu含量并没有相应的减少，说明64cu核素中cu含量过高与镀金层的质量有关，可能镀金层中cu含量过高或镀金层存在孔隙等缺陷问题。

实施例464cu核素制备方法的研究

1、酸浸泡处理

镀金过程结束后，对镀金层进行酸浸泡处理以降低镀金层中的金属杂质含量，以进一步提高镀金层质量。将镀金完成后靶片固定在溶解槽，向溶解槽中加入10ml6mol/l盐酸和4ml30％过氧化氢，在90℃水浴条件下浸泡20分钟。每块镀金靶体酸浸泡两次，取浸出液，通过icp-ms测定杂质含量。结合镀金层的检测结果(如表2所示)和64cu核素检测结果，制定了靶片的质量指标，即二次酸处理后，浸出液中cu含量不高于0.250μg/ml。

表2镀金层的酸处理结果

2、镀金层

以未进行抛光处理的紫铜靶片作为铜基底，按照实施例1记载的方法在其表面电镀金层。使用扫描电镜将镀金层放大1500倍，对其表面平整度进行分析；结合电镜扫描结果，选择明显缺陷部位作为监测点，采用能谱分析法对疑似孔隙进行能谱分析。

图2为镀金层扫描电镜结果，其中a代表1号靶片(金：17.21mg/m2)，b代表2号靶片(金：19.16mg/m2)，c代表3号靶片(金：10.55mg/m2)，结果显示，放大1500倍后，1～3号靶片样品的镀金层均存在缺陷，而且随着镀金层厚度的增加，镀金层的质量并没有表现出明显的改善。

进一步探究上述缺陷是否为孔隙，任意选取1号靶片镀层的两处疑似孔隙进一步放大观察，同时使用能谱仪分析1号靶片上疑似孔隙区域的元素种类。图3为能谱仪检测位置及检测结果，其中，a代表能谱仪检测点；b代表检测点10图谱；c代表能谱仪检测点；d代表检测点26图谱。结果显示，在两处取样点均检测出cu元素，同时也有两处取样点检测出si元素和o元素，且含量较高。结果表明镀金层表面存在孔隙，而且镀金层中可能存在沙砾等固体颗粒，对镀金层质量产生较大影响，导致在后续的靶溶步骤中cu溶出，使得64cu核素中cu含量偏高。

扫描电镜结果进一步显示，铜靶片划痕区域，镀金层质量较差，说明铜基底的粗糙程度直接影响镀金层的质量。划痕区域微观凸起位置的电流密度大，au更容易沉积；而在凹陷位置则不易于沉积，会导致镀金层质地不平整。

铜靶片表面较粗糙时，易造成镀层裂纹、麻点，对铜靶片进行抛光处理，达到镜面抛光的效果，以显著提升铜靶片的表面光亮度和平整度(参见图4)，有利于镀金层的附着，同时也提高镀金层的质量。更进一步地，抛光后的铜靶片表面使用表面活性剂除油去污，减少油污对镀层的影响。

3、氯金酸

在64cu核素的制备过程中，使用的试剂中的杂质元素会直接引入至最终产品。因此，使用的试剂尽量选择tracemetal级，使用的水由millipore超纯水机获得，其它试剂需要控制cu杂质含量。氯金酸作为镀金过程的主要试剂，普通氯金酸和高质量氯金酸的icp-ms杂质分析结果见表3。

表3氯金酸样品中cu含量

如表3可知，高质量氯金酸中cu含量小于0.3μg/g，远低于普通氯金酸的52.22μg/g，因此，选择高质量的氯金酸能够降低镀金层中的cu含量，进而有利于控制64cu核素中的cu含量。

4、电镀槽

在镀金工艺中，由于电解副反应的存在，阴极会电解产生氢气，在无搅拌情况下析出的气体更容易以气泡的形式粘附在阴极表面，导致镀金层出现麻点、针孔等缺陷，镀金层质量较差，容易造成靶体材料溶出。立式电镀槽可以更加方便安装搅拌装置，增加镀液的搅拌速度，减少镀靶过程阴极附着的气泡，使镀金层更加平整。

以上结果表明，64cu核素中cu杂质含量过高主要与镀金层质量有关。首先，镀金层表面平整度差，镀层存在细微的孔隙，无法起到隔绝铜靶片的作用，导致在靶片在靶溶步骤中cu溶出。其次，若镀金所用的氯金酸试剂中杂质如cu含量较高时，cu会随着金原子一起沉积到靶片上，从而影响最终产品的质量。再次，64cu核素中cu含量过高还与工艺条件，如使用的电镀槽类型、镀金靶体在电镀富集64ni前是否进行酸浸泡处理有关，因此需要对制靶过程进行质量控制以获得高质量64cu核素。

实施例5回收纯化镀镍液中的富集64ni

富集64ni的循环回收使用、金属屑等因素也可能导致杂质的累积或引入，因此需要对回收的镀镍液进行纯化处理。

电镀富集64ni过程结束后，转移镀镍液，待所述镀镍液衰变完全后，蒸干，加入6mol/l盐酸复溶，加入到6mol/l的盐酸预平衡的ag1-x8阴离子树脂柱，加入6mol/l盐酸解吸，收集解吸液获得纯化的富集64ni。

重复上柱程序一至两次可以实现富集64ni的纯化，富集64ni溶液蒸干备用。回收富集64ni纯化前后的杂质含量如表4所示。

表4回收富集64ni纯化前后的杂质含量

结果显示，纯化前镀镍液因杂质累积，杂质含量超标严重。在纯化处理后，镀镍液中杂质含量显著降低。

实施例664cu核素制备结果

按照实施例2的方法制备64cu核素，结果如表5所示。

表564cu核素制备结果

结果示出，在辐照3-4.5h内，单批产量达到19-45gbq(eob)；产额达到182-252mbq/μa·h，产额较高；杂质含量显著降低，cu杂质含量控制在0.5μg/gbq以下。

对多批次64cu核素进行了质量检验，通过活度计测定活度，多批次的活度22.2-55.5gbq；经hpge测定多批次64cu放射性核纯度均大于99.9％，某一批次64cu核素放射性核纯度的γ谱见图5；itlc测定放射化学纯度大于95％，某一批次64cu核素放射化学纯度的itlc谱见图6；icp-ms测定ni、co、fe、cu、zn、au杂质含量低于0.5μg/gbq；ph范围1-3，介质为0.01mol/l的盐酸溶液。

以上结果表明，所制备的64cu核素能够满足放射性药物制备的要求，同时实现稳定、批量化、质量可控的64cu核素制备工艺。

实施例7

64cu核素对放射性药物的标记主要通过分子中的螯合剂螯合64cu2+的方法完成。可以用于64cu-dotatate、64cu-psma-617、64cu-atsm等标记物的制备。在特定的ph下，与前体化合物螯合反应10-15min，即可实现快速标记，64cu-psma-617标记率大于95％(图7)。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。